水产药品的耐药性

    耐药性也称抗药性，是指细菌对药物不敏感或敏感性下降甚至消失的一种可遗传的生理特性。常用抗菌药及其推荐治疗剂量多根据敏感菌筛选获得，因此一旦病原菌从敏感突变为耐药，药物对其所致疾病的治疗效果将明显下降甚至无效。不仅细菌会产生耐药性，病毒、寄生虫、肿瘤细胞也会产生耐药性。

    耐药性

    天然耐药性与获得耐药性

    天然耐药性（intrinsicresistance）又称为固有耐药性，是指细菌与生俱来的对某些抗菌药不敏感的生理特性，如大肠杆菌对万古霉素、绿脓杆菌对氨苄西林、链球菌对庆大霉素即天然耐药。天然耐药由细菌的染色体决定，可代代相传，因此可根据细菌种属预知，无需通过药敏检测判定。

    获得耐药性（acquiredresistance）是指在某种/类抗菌药胁迫下，细菌通过自身遗传物质改变（基因突变）或外源性遗传物质（耐药基因）获取而产生的对该种/类抗菌药的耐药性。获得耐药性同样由细菌的遗传物质（染色体、质粒等）所决定，所以一旦产生也不容易丧失。

    交叉耐药和共同耐药

    细菌对一类抗菌药（结构相近、作用机制相同）中的某种药物产生耐药后，对该类抗菌药的其他种药物也表现耐药，称为交叉耐药（cross-resistance）。根据程度不同，交叉耐药又可分为完全交叉耐药和部分交叉耐药。

    细菌对不同类抗菌药（结构完全不同、作用机制各异）同时表现耐药，称为共同耐药（co-resistance）。如耐甲氧西林葡萄球菌（简称MRSA）除对β-内酰胺类抗生素（包括青霉素和头孢菌素）外，还可能对大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、氟喹诺酮类药物耐药。

    细菌耐药性检测

    可通过药敏试验检测细菌的耐药性。在纸片法、稀释法等药敏试验中，若测试菌对某种抗菌药耐药，则该药物产生的抑菌圈直径（纸片法测得）将变小，抑制细菌生长的最小浓度（MIC，稀释法测得）也将提高。为了评价测试菌是否耐药，事先已根据大量临床分离菌株的MIC、抗菌药体内过程和临床疗效情况，分别针对纸片法（抑菌圈直径）和稀释法（MIC）设定了结果判定标准，将试验结果与判定标准对照，即可评价测试菌的耐药情况。

    根据药敏试验结果，可将测试菌判定为敏感（S，susceptible）、中介（I，intermediate）和耐药（R，resistant）三种情况。药敏试验及其配套判定标准是开展细菌耐药性检测的重要技术标准，目前全球比较通用的标准分别由美国临床实验室标准化研究所（CLSI）和欧洲抗菌药敏感性试验委员会（EUCAST）制定，我国目前主要参考CLSI标准。

    除了药敏试验外，还可通过耐药突变或耐药基因检测来推测细菌耐药性。不过细菌的耐药表型和耐药基因型没有一致性，因此检测到细菌发生了耐药突变或携带耐药基因，不能确定其对哪些抗菌药耐药。

    耐药菌

    耐药菌及耐药菌增殖和传播

    耐药菌是指具有耐药性状的细菌。耐药菌的增殖和传播与普通菌一样，只要条件适宜，就通过分裂方式大量繁殖后代，并可通过直接接触、不洁饮水、被污染食物或者手术器械等传播扩散。

    耐药基因及增殖和传播

    耐药基因是编码耐药性状的一段核苷酸序列（DNA片段）。与其他遗传物质一样，耐药基因在细菌分裂增殖过程中得到复制。耐药基因可位于细菌的染色体上，也可位于染色体外的质粒上，质粒携带的耐药基因可通过接合、转化、传导等方式在同种细菌甚至不同种细菌的菌株之间传播。耐药基因的传播必须借助载体菌（携带耐药基因的细菌），离开了载体菌，耐药基因不能在动物—动物、动物—人、人—人之间传播。

    容易产生耐药菌的场所

    养殖场，一方面动物数量多，相互密切接触，容易发生细菌性疾病和传播耐药菌；另一方面动物使用抗菌药主要通过拌料或饮水群体给药，难以充分考虑不同动物体重、病情的差异，易出现给药剂量不能杀灭病原菌反而诱导耐药的情况。

    耐药菌的来源

    耐药菌：“物竞天择，适者生存”是自然界所有物种的生存法则。按照能否产生抗生素的标准，自然界的微生物可分为两类：一类产生抗生素（主要是放线菌和链霉菌），另一类不产抗生素（大多数细菌属于此类）。自然界中这两类微生物常相伴而生，前者由于能够产生抗生素，具有杀灭其他细菌的能力而获得生存优势；相反，不产生抗生素的细菌则需要获得耐受抗生素的能力，以达到种族延续的目的。可见，细菌对抗生素耐药是自然界中长期存在的生物现象。

    抗菌药的广泛应用给细菌带来了严峻的生存压力，适应能力极强的细菌自然会通过不断的进化与变异，获得针对不同抗菌药耐药的能力。在几十年的抗菌药使用史中这种能力不断被强化，导致细菌从敏感菌逐步发展成为单耐药菌、多耐药菌、泛耐药菌甚至全耐药菌。由此可见，细菌耐药是一种被人类活动强化的自然现象。

    耐药菌的适应能力

    细菌产生耐药性后，其生存力、稳定性、毒力等可能会发生一系列适应性变化。若耐药菌的适应性增强，比普通菌更有优势，在环境中就有可能发展成为优势菌群，增加感染和传播的风险；若耐药菌的适应性下降，不如普通菌，在环境中通过竞争将被逐渐淘汰、清除。

    毋容置疑，任何细菌不管是通过自身基因突变还是外源耐药基因获取形成的耐药株，都比普通株更能适应有抗菌药的环境。同样发现，通过获取外源基因耐药的菌株适应性也会下降，如携带耐药质粒表现耐药的菌株其生长繁殖速率就比不上没有携带耐药质粒的普通菌株。

    耐药菌与敏感菌

    从细菌株系来讲，在缺乏抗菌药压力下，通过自身基因突变产生的耐药株，有通过基因回复突变恢复其敏感性的可能；通过外源耐药基因获取变成的耐药株，也有可能丢失耐药基因而丧失耐药性。从细菌种群来讲，耐药株都存在适应性代价，在无抗菌药的环境中，耐药株由于适应性降低，生长速率减慢，竞争不过敏感株，耐药株有被敏感株逐渐取代甚至被清除的可能。因此，结合耐药性的监测，采用轮换、穿梭用药可以减少细菌耐药性甚至恢复细菌的敏感性。

    耐药菌的危害

    许多研究表明，细菌获得耐药性后，其侵袭力、毒力无变化，不会改变其致病性，也不会产生新的感染类型。

    耐药菌最主要的危害在于其感染难以治疗，尤其是多耐药菌、泛耐药菌甚至全耐药菌引起的感染，导致常用抗菌药治疗无效，造成病死率提高，显著延长病程和治疗时间，大幅增加治疗成本。

    一些泛耐药菌（如MRSA、CRE等）被称作“超级细菌”（superbug），其实它们在致病力方面没有任何超能力，引起的感染也无任何特异之处，只不过几乎没有抗菌药能控制它们。

    耐药基因

    耐药基因必须经细菌获取、表达产生了耐药性，才能呈现风险。因此，耐药基因不具有直接的危害性，环境中耐药基因的生态风险也十分有限。

    目前对付耐药菌的手段：

    （1）合理使用抗菌药，避免细菌耐药，这是目前最易推行、最有效的办法。提高感染病例的诊断水平，谨慎选用抗菌药，设计最佳给药方案，提高疗效，避免细菌耐药性产生，延长抗菌药使用寿命。

    （2）寻找抗菌药替代品或替代疗法：有前途的替代产品有抗菌肽、溶菌酶、噬菌体等，但大多停留在实验研究阶段，离临床应用还很遥远。

    （3）针对耐药机制，恢复细菌敏感性：如针对细菌产生的抗菌药灭活酶研制酶抑制剂，将酶抑制剂与抗菌药联合使用，抑制抗菌药灭活酶活性避免细菌破坏药物而使药物继续发挥抗菌作用。迄今为止，临床可供使用的只有β-内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦等）和β-内酰胺类药物的复方制剂，细菌的其他耐药机制尚无法克服。

    （4）针对耐药菌，研制新的抗菌药：一种抗菌药如果出现了耐药菌，就开发使用另一种新的抗菌药，这是对付耐药菌最理想的办法。但现实情况是，开发一种新的抗菌药一般需要8年~10年，而产生耐药菌只需要2年~3年，因此抗菌药的研制速度远远赶不上耐药菌的产生速度，并且目前抗菌药开发难度也越来越大。

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